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各種鶏卵コンポーネントと、将来の卵耐性に関連があるか: 後ろ向きコホート研究

Gradman J, et al., Relationship between specific IgE to egg components and natural history of egg allergy in Danish children. Pediatr Allergy Immunol 2016; 27:825-30.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27565949

 


最近、卵特異的IgE抗体価が、その後の免疫療法のリスクを予測するという結果をご紹介しました(http://pedallergy.jugem.jp/?eid=264)。

今回は、各種の卵コンポーネント特異的IgE抗体価が卵の寛解を予測するかという報告です。


 

P: デンマークのOdenseアレルギーセンターに受診した鶏卵アレルギーが疑われた8ヶ月から8歳(中央値29ヶ月)の児 130人 

E: 卵白(f1)・オボムコイド(Gal d1)・オボアルブミン(Gal d2)・コンアルブミン(Gal d3)・リゾチーム(Gal d4)・卵黄(f75)特異的IgE 

C: -

O: 将来の耐性を予測するか

 

 

結果

 

8ヶ月から8年(中央値26ヵ月)の追跡期間中、130人に対し、287回の負荷試験と287回の血清検査が行われた。

経口食物負荷試験の大多数はオープン試験で行われ、二重盲検プラセボ対照食物負荷試験は7%のみだった。

負荷試験は、殺菌卵により、11mg、44mg、250mg、500mg、1g、7.5g、40g(総量49.305g)を30分間隔で負荷された。

130人のうち、31人は最初の経口食物負荷試験で陰性であり、卵アレルギーは99例で確認された。

卵アレルギー99人のうちの17人は、追跡調査期間以内の再負荷試験を行わなかった。

少なくとも一回の再負荷試験を行った卵アレルギー82人のうち、34人が耐性を示した。

負荷試験の結果は、陽性222例、陰性65例だった。

最も一般的な他覚症状はじんま疹であり、グレード5のアナフィラキシーはなかった。

ベースラインの特異的IgE抗体価において、耐性もしくは持続的な卵アレルギーの児に違いはなかった。

耐性獲得は、最初の負荷試験時の閾値と関連し(3.153g vs 1.805g; p = 0.044)、卵白やオボムコイド特異的IgE抗体価の減少と関連していた

オボムコイド特異的IgE抗体価が増加しているケースではすべて再負荷試験が陽性だった。

 

 

コメント

 

先行した卵の寛解を予測する前向きコホート試験は、初回の卵白特異的IgE抗体価高値群のほうが寛解率が低いとしていました(http://pedallergy.jugem.jp/?eid=127)。

本研究は特異的IgE抗体価の数値そのものより、時間経過による低下傾向に着目したものになります。

論文中には言及はありませんが、皮膚の状態がどうだったか気になるところです。おそらく抗体価が大きく上がった群というのは、皮膚状態が不安定であったのではないでしょうか。

 

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3歳時のucAPI(University of Cincinnati API)は7歳時の喘息持続を予測する: コホート研究

Amin P, et al. Optimum predictors of childhood asthma: persistent wheeze or the Asthma Predictive Index? J Allergy Clin Immunol Pract 2014; 2:709-15.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25439361

 


API(Asthma Predictive Index)は、小児気管支喘息を診療している先生方はよくご存じのことと思います。その後、修正APIなども発表されましたが、この報告はさらに新しいAPIとして、”ucAPI”を提唱しています。


 

P: Cincinnati Childhood Allergy and Air Pollution Study (CCAAPS)出生コホート試験で集められた589名

E: "University of Cincinnati API" (ucAPI)陽性

  3歳時点での2回以上の喘鳴の既往

  3つの大基準のうち1つ 

   1)両親の喘息 

   2)一つ以上のエアロアレルギー感作 

   3)湿疹の既往

  3つの少基準のうち2つ以上 

   1)風邪罹患なしの喘鳴 

   2)医師診断のあるアレルギー性鼻炎

   3)牛乳もしくは卵の感作

C: -

O: 7歳時点での慢性喘息を予測するか

 

【結果】

気管支拡張薬による≧12%のFEV1の変化もしくはメサコリン誘発試験(PC20≦4 mg/ml)を示すような、親から報告されたもしくは医師により診断されたものを喘息と定義し、7歳時点で、589人中103名(17.5%)が喘息と診断された。

3歳時点でucAPI陽性(aOR=13.3; 95%CI[7.0-25.2]; p < 0.01)と持続性喘鳴のフェノタイプ(aOR = 9.8[4.9-19.5]; p < 0.01)は、7歳の慢性喘息と有意に関連していた。

アレルギー性持続性喘鳴(aOR = 10.4[4.1-26.0]; p < 0.01)は、非アレルギー性持続性喘鳴(aOR = 5.4[2.04-14.06]; p < 0.01)より有意に喘息リスクと関連した。

 

下の図は論文から引用。

オリジナルのAPI、修正API、ucAPIの対比。

 

 

 

【コメント】

上の図からも分かるように、本邦では卵や乳の感作は確認することが多くピーナッツは検査しない場合もあるでしょう。また過去1年間の2回以上の喘鳴のほうがリコールバイアスも少なそうです。日常診療ではucAPIのほうが使いやすい可能性がありますね。

なお、最初に少しふれたとおり、先行研究で、3歳時点のAPI陽性は、感度15-28%、特異度96-97%、陽性適中率(PPV)48-52%、陰性予測値(NPV)84-92%で6歳以上での医師により診断された喘息を予測します(Castro-Rodriguez JA. J Allergy Clin Immunol. 2010; 126(2):212–216. )。その後修正APIが報告されました(Crapo RO, Am J Respir Crit Care Med. 2000; 161(1):309–329.)。

いろんなスコアが乱立するには好ましくないかもしれませんが、日常診療に使いやすいほうがいいですよね。実際に認知と運用が広まるかどうかは、やはり先発が強いのでしょうけれども、、、

 

 

 

 

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食物アレルギーの予後: レビュー

Savage J, Sicherer S, Wood R. The Natural History of Food Allergy. J Allergy Clin Immunol Pract 2016; 4:196-203; quiz 4.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26968958

 


以前、鶏卵(http://pedallergy.jugem.jp/?eid=63)、牛乳アレルギー(http://pedallergy.jugem.jp/?eid=64)の予後に関しての報告をUPしました。

最近、鶏卵、牛乳、小麦、大豆といった多くの予後のデータがコホート研究で示されるようになり、「思ったより予後は悪いのではないか」とされるようになってきています。そのレビューです。


 

【まとめ】

小児のIgE依存性食物アレルギー(例えば乳と卵アレルギー)は、他の食物アレルギー(例えばピーナッツおよびナッツアレルギー)より、より寛解しそうである。しかし、残念ながら最近の研究は、過去の数十年の研究の印象と比較すると、寛解が遅くなる可能性があることを示唆している。

臨床医は、アレルギーの疫学についての知識を得ることで、患者の寛解への転帰を考える必要があり、個々の患者の食物アレルギーの自然経過を評価し、予測する能力は必須である。

そして、最近の研究は、乳児期の予後の指標を特定してきている。

 

【乳】 乳特異的IgE抗体価>50kUA/Lの児は18歳までにわずか60%しか寛解しない。ピーク時の特異的IgE抗体価は耐性獲得に逆相関する。十分に加熱した乳は、生牛乳に対する耐性を高め、予後を改善することを示唆する。

【鶏卵】 特異的IgE抗体価>50kUA/Lの児は18歳までの寛解のチャンスが低いことが示唆され、ピーク時の特異的IgE抗体価は耐性獲得に逆相関する。やはり十分に加熱した卵は、生卵に対する耐性を高める可能性がある、

【ピーナッツ】 1歳でピーナッツ特異的IgE抗体価>5kUA/Lは、4歳で寛解しない可能性が高いことを示唆する。また、ピーナッツ特異的IgE抗体価>3kUA/Lは、8歳前に寛解しそうにないことを示唆する。 

【小麦】 小麦特異的IgE抗体価高値は、寛解を阻害しない。しかし、ピーク時の小麦特異的IgE抗体価>50kUA/Lは、耐性獲得がより緩徐である。

【大豆】 ピーク時の大豆特異的IgE抗体価>50kUA/Lは、6歳までの低い寛解の可能性を示唆する。

【ナッツ】 2種類以上のナッツアレルギーは、予後不良を示唆する。

 

鶏卵、卵に関して、診断時の特異的IgE抗体価と寛解の予測のための計算はhttp://cofargroup.org/を参照できる。

 

 

図は論文より引用。

A 乳

B 鶏卵

C 大豆

D 小麦

 

それぞれ、特異的IgE抗体価高値であると寛解率が低いことが示されている。

 

 

【コメント】

上の図の横軸は月齢ではなく年齢です。思った以上に寛解は少ないと思われるでしょう。

よく言われている「3歳までに寛解」は、あくまでピーク時の特異的IgE抗体価が低値の児に限られるといえるかもしれません。

もちろん、食物経口負荷試験や、経口免疫療法が予後を大きく変える可能性はあります。

また、寛解予測の計算が上記のURLから参照できますので参考にしていただければと思います(もちろん英語ですが)。

 

 

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ピーナッツ経口免疫療法の予後因子

Vickery BP, et al. Sustained unresponsiveness to peanut in subjects who have completed peanut oral immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2014; 133:468-75. 

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24361082
 


そういえば最近の紹介させていただいている論文が数年前のものが続いていました。最新のin pressを期待されている方がいらっしゃった場合は申し訳ありませんが、この研究も重要な報告と思います。
最近多くUPしている食物アレルギーの予後に関してで、ピーナッツの経口免疫療法(OIT)のその後に関する論文です。



P: 米国の2施設におけるピーナッツOIT(oral immunotherapy; 経口免疫療法)pilot studyに参加した 1歳から16歳の39例中、プロトコールを終了した24例
E: 5年間のピーナッツOIT (最大量 ピーナッツ蛋白4000mg)終了後、1か月間ピーナッツ除去を行い再度ピーナッツ負荷
C: -
O: OIT後の耐性にどのような因子が関与するか

【結果】
1か月ピーナッツを中断し、再度負荷を施行すると半数が負荷試験陽性(=耐性獲得失敗)。
最も有意な耐性予測因子は特異的IgE/総IgE比だった(p=0.005)。また、皮膚プリックテスト(SPT)径も有意に耐性率に影響した。

【コメント】
食物アレルギーのOITに関して、脱感作(de-sensitization)と耐性(tolerance)は異なります。
もし、OITを行って食べられる様になっても、患者さんに、「治ったとはまだ言えないので、継続して食べてくださいね」と伝えないと、「治った」と勘違いされて自由な摂取にしてしまうと、また摂取できなくなる児が出てきてしまいます。
少なくとも年齢が高くなってからOITを行って脱感作状態に達しても、継続摂取を必要とすると考えられています(http://pedallergy.jugem.jp/?eid=11)。
しかし、「どれくらいの期間」「どれくらいの頻度で」「どれくらいの量」摂取を続ければ良いのかすら明らかではありません。
実は、本邦は食物アレルギーの診療は先進国と言えます。
まだまだ先は長いですし、簡単ではありませんが、少しでも予後が良くなるような研究成果を期待したいですし、それに少しでも貢献したいと思います。


 

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牛乳アレルギーの自然歴: コホート研究

Wood RA, et al. The natural history of milk allergy in an observational cohort. J Allergy Clin Immunol 2013; 131:805-12. 

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23273958
 


昨日の卵アレルギーの予後コホート研究(http://pedallergy.jugem.jp/?eid=63)に引き続き、今度は牛乳の自然歴(将来どうなっていくか)を示したコホート研究結果です。
まさにコホート研究の真骨頂ですね。
同様の研究手法をとっていますので、昨日の論文と比較してわかりやすいかと思います。
やはり、重症の児は思った以上に寛解が少ないですね。
もちろん地域によっても、治療や食物負荷試験の実施率によっても、結果が大きく異なると予想されます。



P: 生後3-15か月の児 293名 
1)皮膚プリックテスト(SPT)陽性かつ乳の明らかな即時型アレルギーの既往歴 
and/or 
2) 中等度から重度のアトピー性皮膚炎と乳に対するプリックテスト陽性 
E: リクルート時の月齢、性、人種、乳特異的IgE、IgG4抗体価、乳SPTの径、母乳栄養、他の食物アレルギー、喘息と鼻炎など
C: -
O: 生後63か月(中央値)までの乳アレルギー寛解率


【結果】
154例(52.6%)が72ヶ月までに寛解。
卵と同様に、特異的IgEが高値の群、SPT径が大きいほど寛解率が低率(p<0.001)。
また、AD重症度が軽症以下と中等症以上に層別化すると中等症以上がより寛解率が低率(p<0.001)だった。


図は論文から引用。
卵と同様、ベースラインで乳特異的IgE抗体価が高い児は寛解率が極めて低い。




【コメント】
実臨床においては、1歳前後で初診した児に対して予後を提示できるかもしれない結果でしょう。
ただし、コホート試験ですのである程度困難であることは承知でコメントするとすれば、BaselineでもEndpointでも食物アレルギーの診断がやや曖昧で、食物アレルギーを多く見積もっている可能性はあると思います。
最近、本邦や欧州からも同様の報告が出始めていますので、機会があればUPさせていただきますが、食物経口負荷試験を積極的に行っている地域はもっと良い結果がでてくるでしょうし、前向きコホートかレトロスペクティブによっても結果がかなり異なることでしょう。
本邦は、世界的に経口負荷試験を積極的に行っている地域です。それでも普及率は不十分ではあるのですが、なんでも欧米が良いわけではないと思います。
もちろん、本邦のなかでも、積極的に負荷試験を行っている地域もあれば、そうでない地域もあります。一括りには出来ません。自分自身が小児アレルギー専門医の少ない地域で診療していた時期もありますので、その地域で簡単に食物負荷試験を導入することに困難さがあることも理解できます。






 

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