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食物負荷試験で食べられても、食べ続けられない要因は?

 

topic

 

 GW中ではありますが、また少し更新します。読みたい論文がたくさんありすぎる割に自分の英語力が足りなくて積読になってきています。あ、この場合、ファイルの溜読ですしょうか。すごくページビューのあるブログでもないので、一生懸命UPする理由がどこまであるか分かりませんけど、定期的にみてくださっている方もいるようなので、、、

 さて、それはさておき、経口食物負荷試験は、実際に食べてもらって症状が出るかどうかを確認する試験です。

 陰性であれば解除になるわけですが、解除になっても食べられない子どももいます。その要因を調べた研究結果をご紹介いたします。

 

P: 経口食物負荷試験(oral food challenge;OFC)で陰性であったIgE依存性食物アレルギーの小児81人
E: OFCで陰性であった食物の解除
C: -
O: 6ヶ月後、OFC陰性であった食物を摂取していない児の要因

 

 結局、何を知りたい?

 ✅食物負荷試験で陰性でも、解除できない子ども達の要因を知ろうとしている。

 

結果

 

 経口食物負荷試験(OFC)時と6ヵ月後に、食事の単調さと、新しい食品を味わうことに対する関心(Likert scale; 全くない=0,とてもある=5)に関して、母親に対し追加アンケートで実施された。

 追加アンケートは、再導入された食物の摂取頻度(まったく=1、まれに=2、時々=3、しばしば=4、とても=5)と栄養的な習慣の変化の程度(全くない1、わずかに=2、適度に=3、とれも=4=、非常に=5)を評価した。

 6ヶ月後、OFC陰性であった児の11.1%は、全く、もしくはまれにしかOFC陰性食物を摂取していなかった(まったく=1例(1.2%)、まれに(例えば1ヵ月につき1回未満)=8人(9.9%)、時々=20例(24.7%)、しばしば=52例(64.2%))。
 再導入された食物摂取は、OFCの前後の新しい食品を味わうことに対する小児の関心と、OFC後の小児の食習慣の変更度に相関しており、OFCの後の食事の単調さと、負に相関していた。
 参加者の特徴や、母の心配には相関は認められなかった。

 

 結局、何がわかった?

 ✅食物負荷試験の結果が陰性でも、約11%の児が解除された食物をほとんど摂取しておらず、解除後の食事の単調さ(バリエーションの少なさ)に原因があるかもしれないという結果だった。

 

コメント

 

 OFC後に食物アレルギー関連の生活の質(QOL)は、改善されることが既に報告されています(Allergy
2014;69:1255–1257.)(J Allergy Clin Immunol 2012;130:1136–1143.)

 しかし、一方で、およそ25%の患者がOFC陰性にもかかわらず食物除去を続けることが報告されています(Pediatr Allergy Immunol 2006;17:601–605.)(Eur J Pediatr 2015;174:1093–1099.)。

 これらでは、食物再導入失敗で最も多い理由のうちの1つとして、児の食物拒絶を報告しているそうですが、後ろ向き研究でした。

 今回の検討は、前向き研究で栄養的な姿勢を検討したことが重要とされており、OFC陰性の後、児の摂食量を再評価し食物の再導入における患者支援が重要であると述べられていました。

 栄養士による介入が必要と言えるかもしれません。

 なお、除去食レシピに関し、下記のような素晴らしいものもありますが、環境再生保全機構からPDFでダウンロードできるうえWeb版も公開されています。当科では、定期的に冊子で取り寄せて待合に置いていますが、あっという間になくなってしまいます。Web版のほうがいいかもしれませんね。

 

 今日のまとめ!

 ✅食物負荷試験陰性でも、その食物を食事に導入できない児がおり、食事のバリエーションの少なさに原因があるかもしれない。

 

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ピーナッツ経口免疫療法のリスク予測因子はなにか?

 

topic

 

 経口免疫療法(oral immunotherapy)は、少しずつアレルギーの原因となる食物を摂取して摂取量を増やしていく治療法ですが、潜在的にリスクもあり、全身症状を起こす可能性もあります。

 事前にリスクファクターを知っておくことは重要ですが、必ずしも研究結果は多くありません。

 以前、卵経口免疫療法前に特異的IgE抗体価が高いとリスクが高いことをご紹介いたしました。

 

 また、時間経過により特異的IgE抗体価が減少している群での治療効果が高いという報告もあります。

 今回、ピーナッツの経口免疫療法の副反応が起こりやすい患者さんの特徴に関する報告がありましたのでご紹介いたします。

 

P: 小児におけるピーナッツ経口免疫療法(oral immunotherapy ;OIT) 研究3件から後方視的に集められた104人
E: 親からの症状の報告、日記からの症状、用量増量時かどうか、ベースラインでの検査結果、性、年齢
C: 
O: OITによる副作用(adverse events;AE)に関連がある因子はなにか

 

結局、何を知りたい?

✅ピーナッツを少しずつ食べて食べられるようにする経口免疫療法を行った子ども達において、副反応を起こしやすい要因を知りたい。

 

結果

 

 すべての被験者はピーナッツ皮膚プリックテスト(SPT)陽性であり、91人(88%)はピーナッツ特異的IgE抗体価が高値(≧7 kU/L)だった。
 80%は、経口免疫療法(oral immunotherapy ;OIT)に関連すると思われるAEを呈した(増強フェーズ72%、維持フェーズ47%)。

 副作用(adverse events;AE)率は、維持フェーズより、増量フェーズで高かった(P = .005)
 AEのうち、90%以上は自宅で発生した。
 約42%は全身反応を呈し、49%は胃腸症状を呈した。
 20%がドロップアウトし、半数(全体の10%)は持続性の胃腸症状が原因だった。
 ベースラインにおける、アレルギー性鼻炎(AR)とピーナッツSPTの膨疹径は、AEの発生率に対する予測因子として有意であった。

 特に、SPT径は胃腸AEを予測し(SPT径が5mm増加するごとにリスクが1.8倍 [95%CI 1.4-2.4; P < .001]に増加)、アレルギー性鼻炎(AR)は全身反応のリスクを2.2倍(95%CI 1.1-4.3; P = .03)に増加させた
 OIT治療中、61%はAEに対する治療を受けた(アドレナリン12%、抗ヒスタミン剤59%)。
 ピーナッツOITは、高い頻度のAEと関連しているが、時間とともにその率は低下し、大部分は軽症だった。

 

結局、何がわかった?

✅ピーナッツ経口免疫療法は、維持期(増量せずに食べ続けている時期)より増量期のほうが副反応を起こす可能性が高い。

✅経口免疫療法を行う前の皮膚プリックテストの膨疹径が5mm増えるごとに、経口免疫療法中の胃腸に関する副反応を起こす可能性が1.8倍に上がっていった。

✅アレルギー性鼻炎をもともと持っていると、経口免疫療法中の全身反応を2.2倍起こしやすくなった。

 

コメント

 

 ピーナッツOITは、全身反応と強い胃腸症状が起こり得て、それぞれ、アレルギー性鼻炎とピーナッツ皮膚プリックテストの膨疹径と有意に関連しているとまとめられます。

 以前ご紹介したように、ピーナッツOIT中の胃腸症状を来たした患者さんの中にはピーナッツOIT中に好酸球性食道炎を来たした報告もあり、気をつける必要があるでしょう。

 

 なお、結果の中に、アレルギー性鼻炎のある児に関して花粉飛散時期の方がAEが起こりやすいという記述がありました。

 例えば、小麦依存性運動誘発アナフィラキシー(小麦を摂取しただけでも、運動しただけでも症状はないけれども、小麦を摂取して運動すると症状が出現する)の患者さんがイネ科花粉時期に症状が出やすいという報告があります。

 これまでの幾つかの結果をまとめると、OITのリスクは、特異的IgE抗体価が高い・皮膚プリックテストが強陽性・喘息や鼻炎の既往があるといった点があげられるでしょう。

 事前にOITにおける症状を予測することはなかなか困難ですし、重症の患者さんだからこそ選択される治療法ではありますが、特徴があることを知識として持っておくことも大事だと思います。

 

今日のまとめ

✅ピーナッツ経口免疫療法前に、皮膚プリックテストが強陽性であると経口免疫療法中に胃腸症状がおこりやすく、アレルギー性鼻炎があると全身症状がおこりやすい。

 

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エピペンのジェネリック?!

 

topic

 

 エピペンは、アナフィラキシーの際、第一選択薬として使用され、本邦でも保険適応となっています。

 しかし最近、米国におけるアナフィラキシーにおけるエピペンの価格が跳ね上がり、日本でもニュースになっていました。

 米国におけるエピペンの現状に関し、JAMAに短報が載っていましたので、参考にご紹介いたします。

 

短報なのでPECOはなし

 

結果

 

 最近、EpiPenとEpiPen Jr(マイラン社)がの価格上昇したことに関するニュースは、アナフィラキシーの応急処置に対する他のオプションがないかを尋ねる患者を増やすかもしれない。
 Adrenaclickとその同等品(アドレナリン注射液自動注入装置)は、米国において現在利用可能な唯一の代替アドレナリン自動注入装置である。
 Impax(製造業者)によれば、Adrenaclickはすでに製造されていないが、Adrenaclickの供給が減ったあとも、ノーブランド品は市場に提供され続けている。
 Auvi-Q(サノフィ社)(2013年にFDAの承認を得たアドレナリン自動注入装置)は、本剤の投与時に、投与失敗を含むエピネフリン投与量の不具合があったため、2015年に市場から排除された。
 Adrenaclickとその同等品は、大きさと機能においてEpiPenやEpiPen Jrと類似しているが、装置の設計や使用方法が異なるためEpiPenと交換可能であるとみなされていない。

 EpiPenまたはEpiPen Jrは一セット(2個はいっている)で、608.60ドル(約7万円)である。
 Impaxの自動注入装置は、一セットで395.20ドル(約4万5千円)である。
 マイラン社によると、EpiPenとEpiPen Jrは、すみやかにbrandname製品の約半分コストで利用できるようになるとしている。

 

コメント

 

 本邦は薬価制度があるため、値段が急に釣り上がることはありません。このブログ記載時、エピペン(0.3mg)が10894円、エピペン(0.15mg)が7979円です(今後少しずつ下がる)。決して安価とはいえないでしょうけれども、米国に比べると随分ましと言えるでしょう。

 しかし、もし保険適応になっていなかったとすれば、この薬価高騰の余波を受けていたに違いありません。 

 この話題は以前報道され、当時の記事のなかで、発展途上国では薬価が100円くらいなのに高価に釣り上げてけしらんといった記載があったと記憶しています。

 値段に関する報道に関しては誤解があり、100円というのは自己注射の機構のないアドレナリン液(=1mg/ml)の値段でしょう(本邦でも100円台です)。自己注射キットも同じ値段にしなければならないとなれば、誰もキットを作成しません。
 この問題が幾つかの報道でされたように、マイラン社の利己的な行動からであったのかどうかは私にはわかりません。

 しかし、他山の石にはできない、大きな問題と思います。

 エピペンは、今後も必要な方々に処方できるようにアクセスを守っていくべき薬剤です。そのアクセスは、あまり高価になって購入できなくなっても、安価になりすぎてメーカーが撤退しても、結局困るのは患者さんでしょう。大事に使っていく薬剤と思います。

 

今日のまとめ

✅エピペンは、一部の国では値段が高騰し、ジェネリックも存在する。

✅しかし、不具合や機構の違いにより、ジェネリックの普及には至っておらず、ジェネリックですら本邦のエピペンより高価である。

 

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ミルク抗原段階表(ミルクラダー)には国際的なコンセンサスがあるか?

 

topic

 

 milk ladder (ミルクはしご)とは何ぞや?と思って論文を読み始めたら、どうやらミルクの抗原段階表といったもののようです。

 

海外のサイトから引用。

 

milk ladder.jpg

 

 

 

P: 国際的なアレルギー疾患の組織に所属し、ミルクアレルギーのある患者に対して強く加熱されたミルク(BM;Baked Milk)を使用することに関するアンケート調査に回答した114人
E: -
C: -
O: BMの負荷試験場所と陽性結果、ミルク抗原段階表(Milk ladder; ML)の使用

 

結果

 

 回答者は、アレルギーに対する関心をもつ栄養士 52人(46%)、小児アレルギー/免疫学専門医 46人(40%)が多く、回答者の多く( 106人[93%])が乳幼児期と小児期のIgEもしくは非IgE依存性ミルクアレルギーのマネージメントに関与していた。

 

■ IgE依存性ミルクアレルギー
 回答者の国籍は、英国 56人(49%)・米国 20人(18%)が多く、二次病院 52人(39%)・三次治療/専門センター 42人(37%)の在籍者が多かった。
 93人(82%)は、生乳を許容する前に強く加熱したミルク(Baked Milk; BM)製品を摂取できるかどうかを特定するために強く加熱したミルクによる負荷試験(BMC; BM product as a challenge)を使用すると答えた。
 52人(56%)は医療機関で負荷すると答え、家庭で摂取させるが8人(9.0%)、医療機関・家庭両方で摂取させるが33人(35%)だった。
 68人(60%)は、さまざまな形状でBMに対する耐性を獲得しているかを決めるためにMLのアプローチを使用していると答えた。
 MLによるアプローチに関し、19人(28%)は医療機関で、22人(32%)は家庭で、27人(40%)は両方で負荷していると報告した。

 

■ 非IgE依存性ミルクアレルギー
 86人(75%)は、BMに対する耐性の獲得を決めるためにBMCを使用すると述べた。
 8人(9%)は医療機関で負荷し、51人(59%)は家庭で、27人(31%)は両方の設定を使用すると報告した。
 77人(68%)は、BMを含む摂取できる食品の範囲を同定するためにMLを使用すると報告した。
 3人(4%)は、医療機関で摂取させ、56(73%)は家庭で、18人(23%)は両方の設定でMLを使用すると報告した。

 

まとめ
 IgE依存性か非IgE依存性かで、負荷試験の場所設定(医療機関もしくは家庭)の選択は有意に異なった(P < 0.001)
 IgE依存性ミルクアレルギーに関し、家庭もしくは医療機関外のセッティングでも安全と考えたのが30人(26%)である一方、65人(57%)は、医療機関で負荷を行うのが安全と述べた。

 

コメント

 

 この調査からは、医療機関での強く加熱したミルクによる負荷試験(BMC; BM product as a challenge)で32人(28%)、医療機関でのミルク抗原段階表(ミルクラダー;ML)ベースでの負荷で9人(8%)がアナフィラキシーを経験したと報告し、家庭では起こらなかったと回答していました。
 当然、負荷試験は医療機関で行うべきでしょうが、食物負荷試験は、長いウェイティングリスト(多くのアレルギークリニックの大きな問題)があることが問題となっており、実施まで時間がかかると指摘されていました。本邦でも同様と思います。

 さらに、ミルク抗原段階表(ミルクラダー)に関して、BMの国際的なガイダンスの不足も指摘されていました。

 現実的にはミルクに関して、本邦でも導入としては、例えばビスケットやパンで始めている医療機関も多くあるようです。しかし、BMによる免疫療法(少しずつ摂取する)の報告はあるものの、現状ではその効果は十分判明しておらず、最終的にはミルクそのものの負荷試験を要することになります。

 個人的には、低アレルゲンミルクを積極的に始めて栄養的なマイナスを早めに埋めながら、徐々にEあかちゃん(森永)などのわずかに抗原性の残存しているミルクに移行していき、十分に余裕のあるミルクが摂取できるようになってから加工品の指示をしていったほうがいいのではないかと思っています。

 実際、この報告でミルク抗原段階表を使用しても8%程度のアナフィラキシーを呈しているわけで、決して安全とはいえないように思います。

 また、同じ加工品(例えばML抗原表にある、”チーズを使っていないピザ”が食べられたとして、次回別のメーカーの”チーズを使っていないピザ”が食べられるでしょうか?量はどれくらい?危険な印象が拭えません。

 まだこの問題に関しては自分の中でも結論は出ていません。まだまだ研究段階であるといえ、あくまでこの報告は、海外での現状を報告しているといえ、何が正しいかを示した論文とはいえないと思います。

 

今日のまとめ

✅ミルク抗原段階表が海外において使用されているが、まだ焼き固めたようなミルクも含めて情報が不足している。

 

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卵経口免疫療法前の特異的IgE抗体価が高い場合、免疫療法のリスクが高いかもしれない: 事後解析

Vazquez-Ortiz M, et al. Baseline specific IgE levels are useful to predict safety of oral immunotherapy in egg-allergic children. Clin Exp Allergy 2014; 44:130-41.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24355019

 


卵は本邦における食物アレルギーで最も重要なアレルゲンの一つでしょう。

最近、卵アレルギーの予防に関しては本邦から素晴らしい研究結果が発表されましたが、治療に関しての経口免疫療法(少しずつ食べる治療)は、リスクもありファーストチョイスにはなっていません。

そのリスクを予想する研究結果を見つけたのでUPしたいと思います。


 

P: ダブルブラインド食物負荷試験(DBPCFC)で確定された卵アレルギーがあり、卵による経口免疫療法(OIT)を実施うけた5-18歳の小児50人

18ヶ月間の副反応を確認した児を、レトロスペクティブに3群に層別化

E: 負荷用量を増加するに従って副反応がなくなった群(Resolved Reactions;RR群)

C1: 全期間にわたり副反応がある群 (Persistent Reactions; PR群)

C2: 寛解導入フェーズで頻繁な症状が出現したためOITが実施できなかった群(Early Discontinuation; ED群) 

O: ベースラインにおいて、臨床的・免疫学的パラメータに違いはあるか

 

 

結果

 

全投与回数中、7.6%に副反応が生じ、26%の小児でアドレナリンが投与された。

3種類のサブグループは、3種類の異なるフェノタイプにわけられた。

(1) 24人(48%、RR群)は、時間とともに解決する、まれなおよび主に軽い反応であり、アドレナリンを必要としなかった。

(2) 17人(34%、PR群)は、より頻回の、かつ重篤な副反応を呈した。

 (3) 9人(18%、ED群)は、非常に頻回の、かつ主に中等度の副反応のためにOITを中断した。

ED群は、基礎疾患としての喘息・特異的IgE(sIgE)高値・DBPCFCによる閾値が低いことに関連していた。

対照的に、sIgE低値と、DBPCFCで重篤でない反応は、サブグループRRと関連しており、sIgEはサブグループRRの予測に優れていた

サブグループRRに属すことを予測するカットオフ値はオボムコイドsIgE 8.85kU/Lと求められ、プロバビリティが77%と予測された。

それより上のsIgEレベルはPR群もしくはED群である可能性が95%と示唆された。

 

 

コメント

 

ベースラインのパラメータ(特にsIgE)は、OITがより安全な児を同定するのを助ける可能性があるとまとめられます。

卵経口免疫療法は、続けておかないと免疫寛容がはずれてしまう可能性が示唆されています(http://pedallergy.jugem.jp/?eid=11)が、徐々に広がってきていますし、負荷試験前のリスク評価と同様に重要な結果であろうと思います。

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