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生後4ヶ月からの卵早期摂取は卵白感作を減少させる (BEATスタディ): ランダム化比較試験

Tan JW, et al. A randomized trial of egg introduction from 4 months of age in infants at risk for egg allergy. J Allergy Clin Immunol 2016. [Epub ahead of print]

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27742394

 


昨日のドイツからのHEAP試験の結果(http://pedallergy.jugem.jp/?eid=207)に引き続き、今度はオーストラリアからの卵早期開始の結果です。


 

P: 卵白皮膚プリックテスト(EW-SPT)が2mm未満である4ヵ月児 319人(月齢中央値 4.0 ヶ月 (IQR 4.0-4.5, 範囲 4.0-4.8ヶ月)

E: 鶏卵粉末 350mg毎日 165人

C: プラセボ(米粉)毎日 154人

O: 12ヵ月時のEW-SPT ≧3mmの率

 

【結果】

ランダム化時に、26%の児は明らかな湿疹が認められ、45%は完全母乳栄養だった。

卵白皮膚プリックテスト(EW-SPT) 2mm未満であったにもかかわらず、14人は最初の導入でアレルギー症状があり試験を開始できなかった。

8ヶ月までのコンプライアンスは卵摂取群81%、プラセボ群89%であり、254人(83%)が、生後12ヵ月に評価された。

結果として12ヵ月時の卵白感作は、卵摂取群11%、プラセボ群20%だった(オッズ比[OR] 0.46、95%信頼区間[CI] 0.22-0.95、p=0.03)

危険度の減少は、9.8%(95%CI:8.2%〜18.9%)であり、NNTは11(95%CI:6〜122)だった

12ヵ月時の卵に対するIgG4と、IgG4/IgE比は、卵摂取群が有意に高値だった(p < 0.0001)

卵アレルギーの確認のための食物負荷試験は鶏卵1個相当の負荷量で行われ、卵アレルギーの予防効果には有意差が認められなかった(卵摂取群8人、プラセボ13人)。

 

【コメント】

生後4ヶ月からの卵早期摂取開始は、卵アレルギーそのものの予防効果は不十分だったが、感作は減らす、という結果とまとめられます。

一方、昨日のブログ(http://pedallergy.jugem.jp/?eid=207)で述べた通り、生後4-6ヶ月からの卵1/3個卵相当 週3回摂取継続では予防効果はでていません。

さらに、本邦から、”皮膚ケアをしたうえで微量加熱卵を生後6ヶ月開始をした場合、1歳時点の卵アレルギーも予防できる”という結果も報告されてきています(http://search.proquest.com/openview/34385372fa7bcf7f607f1c38dc582ce2/1?pq-origsite=gscholar&cbl=105664)。

卵アレルギーの予防は、一筋縄ではうまくいかず、条件を整える必要性があるのかもしれません。本邦からの結果が正式に発表されたら、さらに詳細に検討していく必要があるでしょう。

 

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卵早期摂取は、卵アレルギー予防に効果がない (HEAPスタディ): ランダム化比較試験

Bellach J, et al. Randomized placebo-controlled trial of hen's egg consumption for primary prevention in infants. J Allergy Clin Immunol 2016.[Epub ahead of print]

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27523961

 


本日と明日、”卵早期摂取によって卵アレルギーが予防できるか"というランダム化比較試験を2件提示させていただきます。

2本とも米国免疫アレルギー学会雑誌(J Allergy Clin Immunol)への報告ですが、それぞれドイツ、オーストラリアからの検討結果です。

本日は、”効果がない”という結果、明日は”卵アレルギーの予防効果は不十分だったが、感作は減らす”という結果(http://pedallergy.jugem.jp/?eid=208)にまとめられます。なお、本邦からの報告が近日中に発表予定であり、”卵アレルギーの予防に効果がある”という結果で、すでに学会では報告されています(http://search.proquest.com/openview/34385372fa7bcf7f607f1c38dc582ce2/1?pq-origsite=gscholar&cbl=105664)。さらに、最近行われたJAMAでのシステマティックレビューでは、卵の早期摂取開始には有益性があるとしており、当ブログでもご紹介いたしました(http://pedallergy.jugem.jp/?eid=187)。

本邦からの結果は、論文の形で発表されたら、是非読んでみたいと思っています。


 

P: 生後4-6ヶ月の乳児 383人

E: 卵粉末 蛋白重量2.5g(=1/3個卵相当) 週3回摂取 199人

C: プラセボ(米粉)週3回摂取 184人

O: プライマリアウトカム:生後12ヶ月での卵感作率

  セカンダリアウトカム: 生後12ヶ月での卵アレルギー(鶏卵蛋白7gの乾燥粉末負荷試験で確定)

 

【結果】

406人中23人(5.7%)はランダム化前に卵白特異的IgE抗体価陽性であり、鶏卵感作のリスクファクターは、帝王切開と湿疹だった。それら23人中17人が二重盲検プラセボ対照食物負荷試験を受け、16人はアレルギー症状が確認され、さらに11名はアナフィラキシー反応を呈した。

研究中のアレルギー症状は、卵摂取群の7.1%(13/184)対プラセボ群0.5%(1/199)であり、有意差が認められた(P = .001)。粉末摂取のコンプライアンスは、両群間に有意差はなかった(卵摂取群80.3%、プラセボ群83.9%(P =.45))。

生後12ヵ月で、卵白摂取群の5.6%、プラセボ群の2.6%は卵白感作が認められ、相対危険度は2.20 (95%CI 0.68-7.14; P = .24)だった。

また、12ヶ月時の鶏卵アレルギー率は、卵白摂取群2.1%、プラセボ群で0.6%で相対危険度 3.30 (95%CI 0.35-31.32; P = .35)だった。

 

【コメント】

本研究はHen’s Egg Allergy Prevention (HEAP) 研究という、結果が期待されていた研究ですが、生後4〜6ヵ月からの卵摂取は、卵アレルギーの予防効果はなく安全性も十分ではないと結論されています。

先行したピーナッツ早期摂取による予防研究であるLEAP試験が、ピーナッツ早期導入がピーナッツアレルギー予防するという結果を示した(http://pedallergy.jugem.jp/?eid=23)ことと対照的です。

また、卵早期導入に関するオーストラリアにおけるSTAR研究は、リスクが高いことが判明し、途中で試験中止となっています(http://pedallergy.jugem.jp/?eid=70)。

では、卵早期導入は、危険で効果がないのでしょうか。

まず、明日、別の研究の結果で生後4ヶ月からの早期導入の結果を提示いたします(http://pedallergy.jugem.jp/?eid=208)。そちらは”感作を予防する”という結果になっています。さらに、すでに本邦での研究結果で、”卵早期導入が卵アレルギーを予防できる”という結果が判明しており、近日中に発表される予定だそうです(http://search.proquest.com/openview/34385372fa7bcf7f607f1c38dc582ce2/1?pq-origsite=gscholar&cbl=105664)。

おそらく、それぞれの検討手法を十分検討し、”効果が高く安全な方法”を探求する必要性が出てくるであろうと思われます。

 

 

2016/10/26現在、食物アレルギーガイドラインはプレミアム価格になってしまっています。値段が下がってからご購入いただくことをお勧めいたします。

でも、ガイドラインが新しくなったという情報を兼ねて、リンクを貼ります。

 

 

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離乳食は早く始めるか?遅らせるか?

 

topic

 

 2015年のレビューですが、その後食物アレルギーのスタディが続けざまに発表されました。

 しかし、レビュー自体の完成度は高く、最近の研究の進展を概観することができるレビューです。

 離乳食をいつから開始するかに関し、推奨が大きく変化してきていることもあり、混乱が見られることになりました。

 そこで、この優れたレビューの全文をフリーで読むことが出来ることもあり、少し突っ込んで読んだうえで、さらに最近の研究結果(2017/3/6まで)を含めまとめてみたいと思います。

 

* 2016/6/24に作成した記事を、2017/3/6 フォーマット修正に加え、参考文献や最近の報告も含めて管理人の考えにも言及しました。

 

【Key points】

✅最近の研究結果は、離乳食を遅らせることがアレルギーを予防しないことを示唆する。

✅ピーナッツの早期導入がピーナッツアレルギーを予防することを示唆する。

✅生後6か月までの完全母乳栄養は推奨されるが、食物アレルギーを予防する根拠はない。

 

最初に

 

 このレビューは、MEDLINEで1990年以降の "food allergy" と "allergy prevention"の語句で検索した論文を評価したレビュー(システマティックレビューではない)です。

 AAP(American Academy of Pediatrics;米国小児科学会)は、2000年にハイリスク児に対し、生後12ヵ月までの牛乳、24ヵ月までの鶏卵とナッツ、36ヵ月までの魚の回避を推奨した。しかし、この推奨はコンセンサスに基づいていました。

 

2000年の除去推奨は撤回

 

 

 1600名以上の出生コホート研究で、小麦を生後6か月以降に遅らせると小麦アレルギーリスクが高くなる(2006年)。

 ピーナッツが早期導入されるイスラエルのユダヤ人より、遅く導入するイギリス系ユダヤ人の方がピーナッツアレルギーが10倍多い(p<0.001)(2008年)。

 2500名以上の横断研究で、4-6か月に鶏卵を導入するより、生後10-12か月で調整オッズ比1.6[95%信頼区間 1.0-2.6]、12か月以降で調整オッズ比3.4[95%信頼区間 1.8-6.5]高くなる(2010年)。

 13000名の前向き研究で、生後105-194日に乳を開始した児に比べ、生後2週以内に開始をした群の方が乳アレルギーが少ない(p<0.001)(2010年)。

 2500名以上の出生コホートで、離乳食の導入の遅れは生後2歳でのEczemaとアトピーに関係する(2008年)。

 後ろ向きデータベースによる研究で、腸管の未成熟のために早産児では食物アレルギーのリスクが高いことは否定(2007年)。

 これらの結果から、2000年の推奨は2008年に撤回された。

 

除去食推奨が撤回されたあと、このような報告がありました

 

 LEAPスタディは、ピーナッツを生後4-10か月から5歳まで継続摂取することで、導入群3.2%、回避群17.2%とピーナッツアレルギーを80%減らすことを示した(p<0.001)。

 

 EATスタディは、生後3か月にピーナッツ、ゴマ、小麦、魚、鶏卵、乳の早期の導入が、生後6か月以降に導入するより有益性があるかを研究中である。(管理者注;2016年に結果が報告された。)

 

 

 HEAPスタディは生後4か月から週3回以上の早期導入が1歳に導入するより予防効果があるかを評価する予定である(管理者注;2016年に結果が報告され、”予防できない”という結果)。

 


 LEAPスタディの対象児が、その後持続的な予防効果があるかをLEAP-onスタディで評価される予定である。(注;2016年に結果が報告された。)

 

 

 AAAAI(米国免疫アレルギー学会)は、中等度から重度のアトピー性皮膚炎を持つ児に関して、アレルゲンを含む食物を開始する前に専門家に評価を受けることを勧めている。

 LEAPスタディの著者はハイリスク児に対しては生後4-8か月時に皮膚プリックテストを受けることを勧めている(管理者注; ”きょうだいが食物アレルギーだからという理由ではハイリスクではなく、スクリーニング的な検査は勧められていない)。

 

 

 

【不明な点】

✅ピーナッツ以外の早期導入に対し、アレルギーを予防する根拠はない。

(管理者注;その後のEATスタディ・PETITスタディの結果は卵も早期導入で予防できる可能性を示した) 

✅導入した食物を「どれくらいの頻度で」「どれくらいの量」で摂取すれば良いかというデータはない。

✅早期の食物摂取が、永続的なものか短期的なものなのかを示す根拠もない。

(管理者注;LEAP-onスタディの結果は、5歳まで継続した場合は、1年間除去しても新しくピーナッツアレルギーの発症が少ないことを示している。)

コメント

 

 長々となりましたが、食物アレルギー予防の発展に極めて重要な論文がコンパクトにまとめられており、問題点も納得できる形に収束しています。

 今後、離乳食導入は早まることが予想され、最近のコホート試験の報告でも、海外の報告でも有意に早くなってきています。

 

 なお、「WHOが離乳食を6ヶ月以降から開始と言っている」という意見を耳にすることがあります。しかし、WHOの推奨は、アレルギー予防を目的としているわけではなく、”遅くとも”6ヶ月には始めましょうと提唱しているのであり、"6カ月以降に”と言っているわけではないことも以前ご紹介しました。


 

 このような結果を鑑みて、ピーナッツに関しては、むしろ”早期に摂取することを推奨”に変わりつつあります

 

This Viewpoint summarizes the National Institute of Allergy and Infectious Diseases’ guideline for prevention of peanut allergies in US infants and argues that the complexity and narrow scope of the recommendations could prevent population-wide implementation and uptake.
jamanetwork.com

 

■ ただし、著者も述べていましたが、中等症以上のアトピー性皮膚炎児に関する評価は必要ではあり、また、どれくらいの量から始めるかなど、解決すべきことが山積している状況です。早期摂取を一般化する道のりは簡単ではないようです。

 さらに2016/12に、皮膚の治療を十分した上で卵を少量で開始することで、大幅に卵アレルギーを予防できることが報告(PETITスタディ)され、食物アレルギーの予防の概念がさらに進みつつあります。

 

今後の動向に注意していく必要があるでしょう。

 

今日のまとめ

✅離乳食開始を遅らせて食物アレルギーを予防するという方法は、根拠はないどころか、食物アレルギーを増やす可能性が高い。

✅しかし、ある程度証明されているのは卵とピーナッツのみで、どの食品を・いつから・どれくらいの量・いつまで摂取させるかどうかは、まだ明らかになっていない。

✅湿疹がある場合は改善させてから、最初は少量から始めたほうがいいようである。

 

 

 

* 2016/11/25 フォーマットを修正、2017/3/6 内容をアップデートしました。

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卵の早期開始は予防に効果がある可能性があるが、危険性も伴う: ランダム化比較試験

Palmer DJ, et al. Early regular egg exposure in infants with eczema: A randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2013; 132:387-92 e1. 

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23810152
 


LEAPスタディ(http://pedallergy.jugem.jp/?eid=23)やEATスタディ(http://pedallergy.jugem.jp/?eid=2)が発表され、早期の食物摂取に注目が集まっています。これらは素晴らしい結果でもあり、今後さらに発展が期待できます。
しかし、今回は、安易に早期介入することは危険も伴うという報告です。



P: オーストラリア(アデレード・パース)の生後4か月の中等度のEczema(≒アトピー性皮膚炎; SCORAD≧15)のある乳児86例
E: 生鶏卵粉末スプーン1杯/回(=鶏卵1/6個,鶏卵蛋白0.9g相当) 生後8か月まで 49例
C: プラセボ(米粉末)スプーン1杯(=米蛋白0.25g相当) 37例
O: 生後12か月での鶏卵アレルギー率
 生後8か月で固ゆで卵白1/6個負荷確認後、12か月まで卵料理継続、生後12か月で生鶏卵半個で負荷

【結果】
鶏卵摂取群の31%(15/49例)はアレルギー反応が出現。
15例中10例は初回摂取で反応あり、1例はアナフィラキシー。対照群も3名がアレルギー反応をきたした。
226名のリクルート予定であったが、研究は中断された。
生後12か月の鶏卵アレルギーは鶏卵摂取群で33%、対照群では51%(相対危険度0.65[95%CI 0.38-1.11];p=0.11)だった。鶏卵特異的IgG4は生後8、12か月で摂取群が有意に高かった(p<0.001)。

【コメント】
ピーナッツ早期摂取によるピーナッツアレルギー予防研究(LEAPスタディ)に先行した鶏卵早期摂取研究になります。
鶏卵のほうが本邦ではピーナッツより重要な食物と思われます。結果は有意差は検出されていませんが、研究が中断されたためと考えられます。
総論としては、EATスタディの結果も合わせて考慮すれば早期に蛋白質を摂取させたほうが食物アレルギーには保護的には働くといえるでしょう。
ただし、ハイリスク群に摂取させることにリスクがあることも確かで、各論としては「どれくらいから始めるか」が今後の課題と言えるでしょう。具体的な方針決定は必ずしも簡単ではないと感じています。


 

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栄養的なアプローチによるアレルギー疾患の一次予防: レビュー

Rueter K, Prescott SL, Palmer DJ. Nutritional approaches for the primary prevention of allergic disease: An update. J Paediatr Child Health 2015; 51:962-9; quiz 8-9. 

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26135523
 


インパクトファクターは低いJournalですが、アレルギー界の重鎮であるPrescott先生やPalmer先生が名を連ねておられたので読んでみました。
レビューなのでPECOはなし。
このレビューはEATスタディやLEAPスタディ(それぞれブログでUP済)がまだpublishされていない時期のレビュー。
去年のレビューなのに、すでに少々古さを感じ、ここ1年だけでも凄まじく食物アレルギーの知見が進んできていることは空恐ろしくも感じます。


 


【まとめ】
・ ω-3多価不飽和脂肪酸(n-3PUFA)は、抗炎症作用を持つ。
n-3PUFAの摂取量減少とn-6PUFA(特にマーガリン)の摂取量の増加は、アレルギー疾患の増加と対応した。そこでランダム化比較試験(RCT)が行なわれ、結果として、第2、第3半期のn-3PUFA摂取が湿疹・食物感作と喘息のリスクを低下させる可能性があることが示唆された。そこで、オーストラリアの栄養ガイドラインでは、2-3回/週の魚油の多い魚(例えばサーモンやマグロ)摂取を推奨している。

・ 食物繊維食の減少は、炎症性疾患の増加に関係する。
食事繊維増加は、SCFA発酵製品を含む微生物代謝産物産生を変化させる。そして、プレバイオティクスは乳児に対し、Eczema(=湿疹≒アトピー性皮膚炎)のリスクを減少させることを示唆した。エビデンスは不足しているが、食事繊維(全粒粉のパンと穀類、マメ科植物、果物と野菜)の摂取は標準保健食として推奨されなければならない。

・ プロバイオティクスに関し、妊娠中・出産後の妊婦もしくは授乳婦、または乳児に投与したRCTがすくなくとも15件ある。
総じてこれらの研究はEczemaをおよそ半分に減少(25-50%)させたが、同じ菌株と類似のプロトコルが使われた研究では効果が再現できなかった。それらの矛盾は、遺伝子、環境要因(異なる生菌株または組合せを含む不均一性、分娩方法、使われる食物マトリックス、用量、包含基準、介入のタイミングと継続と臨床転帰測定)の違いに起因する可能性がある。

・ 抗酸化剤、ビタミンE、ビタミンC、銅を多く摂取することでアレルギー予防を試みた報告は、RCTが不足している。

・ 出生前・後のビタミンDとアレルギー発症に関する観察試験は、矛盾する結果だった。

・ 妊娠中の食物除去は、児に対するアレルギー疾患発症に影響を及ぼさないどころか、これらの摂取がアレルギー疾患のリスクを低下させさえするかもしれないことを示唆した。


【コメント】
食事からアレルギーが予防できるかどうかを概観した総論。
このレビューの後、EAT研究、LEAP研究、LEAP-on研究など大規模なランダム化比較試験やその後のデータが続けざまに発表され、急速に発展してきている。

まとめると、
・ 妊娠または授乳期の母の除去食は、アレルギー疾患予防に効果的ではない。
・ 生後4ヵ月以降に離乳食を遅らせることは、アレルギーに予防的効果はない。
・ 母乳栄養は、少なくとも6ヵ月間推奨される。
・ 完全母乳栄養が不可能な場合、加水分解乳は、アレルギー疾患のハイリスク児で考慮されるのみである。十分なエビデンスが利用できるようになるまでは、加水分解乳がアレルギー疾患のリスクを低下させる可能性を誇張してはいけない。
(最近、加水分解乳に関しては、RCTの15年後の結果がAllergyに発表されている。)
・ プロバイオティクスは湿疹予防に関して示唆されている、しかし、他のアレルギー疾患に対しては効果が不十分である。
と、なる。


 

 

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