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オマリズマブ(ゾレア)はアトピー性皮膚炎に効果があるか?:システマティックレビュー&メタアナリシス

Wang HH, Li YC, Huang YC. Efficacy of omalizumab in patients with atopic dermatitis: A systematic review and meta-analysis. J Allergy Clin Immunol 2016; 138:1719-22.e1.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27543070

 


omalizumab(商品名:ゾレア)は、本邦でも重症喘息に対し保険適応があり、慢性じんましんに対しても申請が行われています(https://www.novartis.co.jp/news/media-releases/anti-ige-antibody-formulation-xolair)。

以前、慢性じんましんに対する効果(http://pedallergy.jugem.jp/?eid=41)や、経口免疫療法に対する併用効果(http://pedallergy.jugem.jp/?eid=37)に関して、本ブログでもご紹介いたしました。

今回は、アトピー性皮膚炎に対する併用効果に対するシステマティックレビューをご紹介いたします。


 

P: 2015年11月30日までPubMed, MEDLINE, EmBase, Cochrane Libraryに対し、アトピー性皮膚炎に対するomalizumab治療に関するRCT、比較研究、3例以上の症例集積研究

E: アトピー性皮膚炎に対するomalizumab治療

C: -

O: omalizumab治療によりアトピー性皮膚炎が改善するか

 

 

結果

 

計15研究(RCT2件、3例以上の症例集積研究13件)が特定され、13研究(103例)が分析された。

患者の60.5%は、試験開始時にアトピー性皮膚炎が重症であり、76%が喘息だった。

総血清IgE値700IU/mL未満はわずか25%であり、患者の43.4%は5000IU/mLを上回っていた。

omalizumabの月ごとの総適応量で、600mg/ヵ月以上または600mg/ヵ月未満の2群に分けられた。

臨床効果は、SCORADの50%以上の低下、EASIの75%以上の低下、完全寛解(IGA[ Investigators' Global Assessment ] 0へ改善)、IGA/修正IGA重症度(例えば、重篤から軽症)の2段階以上の改善であり、治療後の悪化は、SCORADの25%以上の上昇と定義された。

患者の43%(44/103例)は優れた臨床効果を、27.2%が満足できる効果、30.1%は不十分な臨床効果もしくは悪化を認めた

すべての詳細なデータを含んだ83例(12研究)による多変量ロジスティック回帰では、IgE血清濃度700IU/mL未満群は、700〜5000IU/mL群(オッズ比12.3; 95%CI、2.46-62.5)、5000IU/mL以上群(オッズ比、9.17; 95%CI、1.83-45.5)と比較して、有意に臨床効果が優れていたことが示された。

年齢、性、、ベースラインの重症度、喘息既往歴、600mg/ヵ月以上のomalizumab使用は、臨床結果との有意な関係を示唆しなかった。

 

 

コメント

 

アトピー性皮膚炎に対するomalizumab使用に関し、確固たるエビデンスは今回のメタアナリシスとシステマティックレビューでは示されないとまとめられていました。

しかし、総IgEが低値であれば有益性がある可能性があるとされています

生物学的製剤は様々な分野に使用されるようになり、大きく医療を変えようとしています。

私はomalizumabに関して多くの経験があるわけではありませんが、今後の発展についていかなければなあと思っています。

 

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陰イオン界面活性剤は皮膚のバリア機能を傷害するかもしれない

Xian M, et al. Anionic surfactants and commercial detergents decrease tight junction barrier integrity in human keratinocytes. J Allergy Clin Immunol 2016; 138:890-3.e9.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27596709

 


■ 昔から、アトピー性皮膚炎のお子さんではいわゆる合成洗剤を避けたほうが良いと言われてきました。しかし、思ったより研究は少なかったので、JACIに最近発表された論文をご紹介いたします。


 

P: Air-Liquid Interface(ALI)培地で培養された正常なヒト表皮性ケラチノサイト(NHEKs)

E: 陰イオン性界面活性剤(ドデシル硫酸ナトリウム[SDS]、ナトリウムドデシルベンゼンスルホン酸塩[SDBS])と、陽イオン界面活性剤(塩化ベンズアルコニウム[BZC])、ノニオン界面活性剤(ソルビタンモノオレイン酸塩)

C: 刺激なし

O: 表皮の障害性(細胞死の標識としての乳酸デヒドロゲナーゼ[LDH]増加量で評価)。

 

 

 結果

 

 陰イオン性界面活性剤(SDSとSDBS) 72時間の刺激により、有意に上皮の電気抵抗が低下した。

■ 同時に、SDSやSDBSによる傍細胞の透過性は、用量依存的に増加した。

■ 陽イオン界面活性剤BZCやノニオン界面活性剤(Tween 20)では、すべての用量でTERと傍細胞の異常流出が認められず、バリア破壊効果がないことが示唆された。

■ 陰イオン性界面活性剤が洗浄によって除去されると、経皮的電気抵抗(transepithelial electrical resistance;TER)とフルオレッセインイソチオシアネート(FITC)は72時間以内にベースライン・レベルに徐々に回復した。

■ SDS、SDBS、商業的な洗剤による処置は、occludin染色による免疫蛍光検査により、皮膚のハニカム構造に障害を来すことが示唆された。

 

 

 コメント

 

■  以前から、陰イオン性界面活性剤がヒト表皮性ケラチノサイト(NHEKs)のタイトジャンクション(TJ)バリアを破壊する可能性があることを示唆されていました。

■  本研究はTJsの上で界面活性剤や市販の洗剤の皮膚に対する直接的な効果を検討し、微量濃度でも陰イオン性界面活性剤がTJsと、関連分子の障害によりAir-Liquid Interface(ALI)培養NHEKsのバリアを傷害することを示したとまとめられます。ざっくりまとめると、合成洗剤は少量でも皮膚を傷害する可能性がある、ということですね。

■  1950年代に合成洗剤が発売され普及したこととアレルギー疾患の罹患率の上昇が一致していると述べられていましたが、これはあくまで交絡因子のような気がします。合成洗剤のみでアレルギーが増えたとするのは無理があるように思います。 

 

 

 

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ワセリンは、皮膚の抗菌作用と表皮バリア機能を改善させる

Czarnowicki T, et al. Petrolatum: Barrier repair and antimicrobial responses underlying this "inert" moisturizer. J Allergy Clin Immunol 2016; 137:1091-102.e1-7.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26431582

 


 ワセリンは、日常診療で非常に良く使われる軟膏です。その生理的効果に関して検討した研究結果です。


 

P: 中等症のアトピー性皮膚炎患者13人(SCORAD平均39)、健康な被検者36人

  集団1: AD患者29人(女性18人、男性11人;19-62歳[中央値38歳]、SCORAD平均39)+ADのない13人   

  集団2: 健常ボランティア20人(女性8人、男性12人;18-80歳[中央値50.5歳])

E: ワセリンで閉塞した皮膚

C: コントロール、Finnチャンバーで閉塞した皮膚

O: RT-PCR・遺伝子アレイ・免疫組織化学・免疫蛍光を使用し検討された皮膚分子および構造的効果

 

 

結果

 

集団1では、ワセリン(白色ワセリン)を、フィン・チャンバーで閉塞し48時間後に取り除き72時間後(ワセリン除去後24時間)に皮膚生検し、計2つの生検標本が得られた(ワセリン塗布・対照)。AD患者では、湿疹のない箇所でワセリンを塗布された。

集団2では、最初の5人は、対照、フィン・チャンバーでワセリンで閉塞する皮膚、フィン・チャンバー単独で閉塞をしている皮膚から生検した。48時間では、対照、閉塞のみ、ワセリン塗布に関し、72時間では閉塞のみ、ワセリン塗布の計5回の生検標本を得た。のこり20人では、生検回数を最小限にするために、3回の生検を受けた。

ワセリンで閉塞した皮膚では、対照およびFinnチャンバーによる閉塞のみの皮膚と比較して、抗菌ペプチド(S100A8 /倍数変化[FCH]、13.04; S100A9 / FCH、11.28; CCL20 / FCH、8.36; PI3 [エラフィン] / FCH15.40; リポカリン2 / FCH 6.94、ヒトβ-ディフェンシン2 [DEFB4A] / FCH、4.96;P < .001 )、自然免疫遺伝子(IL6、IL8およびIL1B; P <.01)の有意なアップレギュレーションが認められた。

また、バリア分化のカギとなる指標(フィラグリンとloricrin)の発現を誘導し、角質層厚を増加させ、正常にみえる皮膚やAD皮膚(バリア障害と免疫障害がある)で有意にT細胞を減少させた。

 

 

コメント

 

ワセリンは、強い抗菌作用と表皮分化バリアを改善させるとまとめられます。 すでに、外来手術患者の手術後の処置で、ワセリンとバシトラシン塗布に差がないことが大規模無作為試験で明らかにされているそうです。

ただし、この論文は「ワセリンが一番いい」と言っているわけではありません

ハイリスク新生児に対する保湿剤の予防的塗布がアトピー性皮膚炎の発症を予防するため、さまざまな保湿剤の効果の差をみるための基礎的知見になるのでないかと結ばれています。

 

 

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アトピー性皮膚炎治療に対し、入浴頻度は重要か?: レビュー

Cardona ID, Stillman L, Jain N. Does bathing frequency matter in pediatric atopic dermatitis? Ann Allergy Asthma Immunol 2016; 117:9-13.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27371966

 


昨日、アトピー性皮膚炎児の入浴頻度を、専門医は毎日の入浴を推奨し、プライマリ・ケア医は推奨しない: ウェブベースの横断研究(http://pedallergy.jugem.jp/?eid=235)をUPしました。

その研究を含むレビューがあったのでご紹介します。全文をフリーで閲覧可能です(https://www.researchgate.net/profile/Ivan_Cardona/publication/304633719_Does_bathing_frequency_matter_in_pediatric_atopic_dermatitis/links/577c3ea108aec3b74336710a.pdf)が、レビューですので一部のみの和訳にとどめ、コメントを述べさせていただきます。


 

アトピー性皮膚炎(AD)の入浴回数に関する臨床的役割について、100年以上議論が続けられている。

プライマリケア医はより少ない入浴回数を推奨するが、アレルギー専門医と小児皮膚科医は毎日の入浴を推奨しており、AD患児の保護者は、そのアドバイスに混乱し不満を持っているという報告がある(http://pedallergy.jugem.jp/?eid=235)。入浴回数の混乱は、水が皮膚に対し、益も害も起こしうるパラドックスから発生する。

 

 

頻回の入浴を勧めないことを支持する報告

 

アトピー性皮膚炎(AD)が乾燥によって特徴づけられるため、多くの臨床医は水を避けることが皮膚の刺激を減らし、水分蒸散を増加させない適切な方法であると考えている。

頻繁な入浴は洗剤の濫用としばしば関連しており、角質層pHを増加させ皮膚バリア破壊に関与する可能性がある。

保湿剤の塗布なく入浴する習慣は皮膚乾燥を悪化させる可能性があり、ADを悪化させる可能性がある因子は、他に、高温のお湯、皮膚に対する過剰なタオルドライもしくは手洗いによる身体的な刺激が挙げられる。

 

 

頻回の入浴回数に対する意見

 

頻繁な入浴方法を支持する臨床医は、pHバランスのよい洗剤の制限した使用と、やさしく押し拭きをし、すみやかな保湿剤の塗布(水分を”封入”する)を指導する。

実際に、経皮的水分蒸散量(TEWL)、角質層の増加した皮膚プロテアーゼ活性、セラミド欠損、フィラグリン欠損といった皮膚バリア障害に対する理解が進歩し、頻繁な入浴を正当化する理由となっている。

 

 

ガイドラインの推奨

 

2009年(2012年に改訂)されたヨーロッパのガイドラインでは、「入浴は非常に重要なようだが、不可欠であるということを証明するエビデンスは不十分である」とし、入浴回数のコメントはせず、5分の短時間の入浴・最後の2分でバスオイルを使用して軽く押し拭きをし、すみやかに保湿剤を塗布することを推奨した。

2007年の英国ガイドライン、2013年のアジア太平洋ガイドラインも入浴頻度にコメントしなかった。

2009年の日本のガイドラインも、定期的な皮膚治療のための入浴頻度に言及しなかったが、増悪時は入浴の後ステロイド外用を1日2回塗布することを勧めた。

米国免疫アレルギー学会は、入浴後少なくとも10分(20分まで)に保湿剤塗布を推奨したが、入浴回数には言及しなかった。

米国皮膚科学会は、”入浴時間や頻度に基準はない”とし、5-10分の1日1回の入浴を推奨した。

 

希釈ブリーチ入浴が、頻繁な細菌感染症を伴う中等度から重度の疾患の場合には有効であることが示唆されたが、最近の研究では、プラセボと有意差はないことも示されている。

最近、入浴に関して介入研究と観察研究を調査したメタアナリシスが実施されたが、頻回の入浴に有益性も有害性も認められなかった。

 

 

これからの研究

 

これらの研究のlimitationを考慮すると、多くの無作為化制御試験が実施されることが望まれ、前向きで相当な検体数でシングルブラインドの研究でなければならず、望ましくは一人の医療者が重症度を評価しなければならない。

また、クロスオーバー法が望ましく、保湿剤の使用方法もコントロールされなければならない。

抗炎症外用薬が使用されるなら、すべての被験者のために同じでなければならず、効力がlowもしくはmildランクでなければならない。

主要エンドポイントはAD重症度といった臨床指標(例えばSCORAD)でなければならない。

副次的エンドポイントは、生活の質、皮膚水分量、黄色ブドウ球菌コロニー形成を含むかもしれない。

 

 

コメント

 

入浴頻度に関し、まだ結論が出ていないと考えて良さそうです。

昨日もコメントしましたが(http://pedallergy.jugem.jp/?eid=235)、私は入浴頻度に関して、入浴もしくはシャワー後の保湿は必ず塗布していただくことを前提条件として、アトピー性皮膚炎の治療開始からの期間・重症度・気候・病期に応じて指導する必要性があると考えています。ですので、画一的に「入浴頻回はダメ」とか、「入浴しなきゃダメ」といった指導すること自体が難しく、患児ごとに指導しなければならないと思っています。

論文の最後に、将来の研究に対する提言がなされていたのが印象的でした。私も、この入浴頻度に関する研究はもっと必要であろうと考えています。

 

 

* 2016/11/27 フォーマットを修正しました。

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アトピー性皮膚炎児の毎日の入浴を、専門医は推奨しプライマリケア医は推奨しない: ウェブベースの横断研究

Cardona ID, et al., Bathing Frequency Recommendations for Children with Atopic Dermatitis: Results of Three Observational Pilot Surveys. Pediatr Dermatol 2015; 32:e194-6.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25968810

 


アトピー性皮膚炎の皮膚洗浄もしくは入浴頻度に関し、医師によって「入浴(もしくはシャワー)してはいけない」「入浴(もしくはシャワー)したほうが良い」と180度異なる指導を受けることがあります。

そして、どちらかと言えばプライマリ・ケアでは「してはいけない」、専門医では「した方がいい」と言われることが多いのは感じていました。


 

P: 皮膚科医、アレルギー専門医、プライマリケア医(PCP)に対して行われたアトピー性皮膚炎児の入浴頻度の推奨に関するアンケート

E: American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology(米国免疫アレルギー学会)の所属医904人

C1: American Academy of Pediatrics and Family Practice(米国小児科学会)の所属医145人

C2:Society of Pediatric Dermatology and the Maine Society of Dermatology(小児皮膚科学会)の所属医93人

O: それぞれ入浴頻度の推奨に違いはあるか

 

【結果】

米国免疫アレルギー学会の所属医の回答者904人中、毎日の入浴を推奨したのは57%、毎日の入浴を推奨しないのは14%だった。

米国小児科学会の所属医に対するアンケートは、入浴方法に関するアンケートの一部として行われ、回答145人のうち、毎日の入浴を推奨したのは21%であり、毎日の入浴を推奨しないのは56%だった。

小児皮膚科学会の所属医に対するアンケートも、入浴方法に関するアンケートの一部として行われ、回答93人のうち、毎日の入浴を推奨したのは71%であり、毎日の入浴を推奨しないのは17.2%だった。

 

【コメント】

プライマリケア医の50%以上は、毎日の入浴を推奨しないが、専門医の50%以上は毎日の入浴を推奨していたとまとめられます。

入浴頻度に関する報告は決して多くはなく、毎日の入浴が有意に湿疹重症度を低下させるという報告もある( Kim H, et al., Asia Pac Allergy 2012; 2:269-74.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23130333)一方で、違いはないとする報告もあるようです(Koutroulis I, et al., Clin Pediatr (Phila) 2014; 53:677-81. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24634423)。

個人的には、この違いは重症度の違いに基づくものと思っています。

アトピー性皮膚炎が重症になると皮膚の黄色ブドウ球菌は増加します(http://pedallergy.jugem.jp/?eid=101)。どちらかと言えば、専門医には重症度が高くなってから受診する傾向がありましょうから、洗浄を勧められることが多くなるでしょう。安定化してくれば、むしろ皮膚を洗浄することによる乾燥を助長するデメリットが高くなり、洗浄を勧めなくなるのではないでしょうか。

わたしは、中等症以上で初診された患者さんには積極的に洗浄(+石鹸洗浄)をすすめ、だんだん改善するとまず石鹸洗浄を減らし、次いでシャワー(もしくは入浴)回数を減らすように指導しています。ただ、本邦ではもともと最低限1日1回の入浴をすることが多いでしょうから、そこは制限しないようにしています。

もちろん、この問題は、気候や風土の影響を強く受けるでしょう。実際に入浴回数とアトピー性皮膚炎の重症度に関連があるとした上のKimらの検討は夏に行われています。また本邦からも、夏場に学校でシャワー浴をすることで改善がみられることも報告されています(Mochizuki H, et al., Pediatr Dermatol 2009; 26:223-5.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25968810)。

入浴もしくはシャワー後の保湿はmustとして、時期や病期に応じて入浴回数を指導する必要性があると考えます。

 

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